Come dimostra una stele funeraria (Loro Piceno Turismo 2022) conservata presso il Museo Archeologico Nazionale delle Marche di Ancona, il territorio era un importante centro piceno già nel VI secolo a.C. In epoca romana il borgo venne sicuramente influenzato dal complesso viario della vicina Urbs Salvia. Tracce di vie di comunicazione sono state rinvenute verso Falerio Picenus e verso Firmum.

Molto importanti sono state le sorgenti salso-bromo-iodiche legate al contesto religioso-terapeutico del santuario della Dea Salus di Urbs Salvia.

Nel medioevo il castello di Loro passa sotto diverse sfere di influenza: dal IX al X secolo appartiene all’Abbazia di Farfa, per poi essere donato da Ludovico II al monastero di San Clemente in Casauria.

Successivamente si estende sul castello il controllo della vicina Abbazia di Santa Maria di Chiaravalle di Fiastra.

Dal XIII secolo Loro passa sotto la giurisdizione della città di Fermo che non viene mai accettata benevolmente dai loresi e spesso si sviluppano controversie tra i nobili locali e quelli fermani.

Bisogna arrivare al 1821 perché il Comune di Loro abbia la possibilità di eleggere un podestà del luogo.

Dal 1828, pur rimanendo sotto la Diocesi fermana, Loro passa dalla Delegazione di Fermo ed Ascoli a quella di Macerata e Camerino.

Molti cittadini loresi partecipano ai moti risorgimentali che portano all’unità d’Italia e nel 1863 il Consiglio comunale vota il cambiamento del nome da Loro a Loro Piceno, per evitare confusione con altri territori del Regno.

Durante la II Guerra mondiale anche numerose famiglie loresi accolgono soldati inglesi detenuti nel campo di concentramento di Sforzacosta, insieme ad americani, slavi e greci.

Già dal 1940 Loro diventa rifugio di ebrei accolti clandestinamente all’interno dell’Ospedale civico. Tra di essi l’illustre prof. Luigi Fantappiè, preside dell’Istituto di Alta Matematica dell’Università Regia di Roma.